ALK重排/融合是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的重要治療靶點(diǎn)，約占3%-7%，有「鉆石突變」之稱。常見的融合為EML4-ALK，目前上市了多種靶向藥用于該融合，如克唑替尼、阿來替尼、洛拉替尼等。隨著二代測序（NGS）的發(fā)展，越來越多的ALK罕見融合伴侶被發(fā)現(xiàn)。
近日，中國人民解放軍聯(lián)合后勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院腫瘤科黃美金博士團(tuán)隊(duì)首次報(bào)告了一位肺腺癌患者，允英肺癌NGS-16基因靶向套餐檢測顯示攜帶罕見融合TTC7A-ALK，隨后從ALK靶向治療中顯著獲益的案例，文章將在Translational Oncology發(fā)表。
這是一名61歲的男性患者，有著長達(dá)20年的煙齡，因持續(xù)的右側(cè)胸痛以及日漸明顯的體重減輕，懷著忐忑不安的心情踏入了醫(yī)院。入院檢查CT顯示右上肺門區(qū)域有一個(gè)3.6cm×3.1cm的腫塊。更糟糕的是，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，肝臟、胰腺、腎臟、骨骼和其他部位多發(fā)轉(zhuǎn)移。同時(shí)血清癌胚抗原（CEA）水平顯著升高，達(dá)到了360.43ng/mL。經(jīng)過多輪臨床評估、影像學(xué)分析以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟±韺W(xué)檢驗(yàn)，最終被確診為IVB期右肺門腺癌（T4N2M1c）。
因該患者具有多處轉(zhuǎn)移病灶，臨床專家送檢了血液樣本進(jìn)行允英肺癌NGS-16基因靶向套餐進(jìn)行檢測。NGS ctDNA分析發(fā)現(xiàn)一個(gè)罕見的ALK融合：TTC7A-ALK。
患者血液樣本NGS檢出TTC7A-ALK融合的結(jié)構(gòu)示意圖
體內(nèi)外試驗(yàn)也證實(shí)了這個(gè)罕見的TTC7A-ALK融合具有致癌性，ALK-TKI克唑替尼對其潛在治療作用。
一代ALK-TKI，首次PFS為29個(gè)月
因此，根據(jù)2019年NCCN指南中對ALK陽性晚期NSCLC的建議，患者開始使用第一代ALK抑制劑克唑替尼治療。在持續(xù)6個(gè)月的治療進(jìn)程中，患者逐漸出現(xiàn)積極變化。
腫瘤標(biāo)志物水平的變化尤其顯著，其中CEA數(shù)值急劇下降，從最初的較高水平一路降至23.86ng/mL（具體數(shù)值變化情況可清晰參照圖 1B）。同時(shí)，胸部和腹部的CT掃描結(jié)果同樣令人振奮。右肺門區(qū)域的腫瘤有了明顯的縮小。不僅如此，肝臟、胰頭、腎臟以及右肋骨處的轉(zhuǎn)移性病變，也在克唑替尼的作用下，均呈現(xiàn)出顯著的縮小態(tài)勢。
綜合各項(xiàng)檢查結(jié)果，判定患者通過克唑替尼治療成功實(shí)現(xiàn)了部分緩解，并且對克唑替尼的耐受性良好。
二代ALK-TKI,PFS再獲31個(gè)月
在順利服用克唑替尼長達(dá)29個(gè)月后，平靜的治療局面悄然發(fā)生了變化。CEA數(shù)據(jù)迅速攀升，從原本穩(wěn)定的數(shù)值一路猛增至1046ng/mL（圖1B）。影像學(xué)檢查等系列結(jié)果顯示克唑替尼耐藥了！
由于患者經(jīng)濟(jì)原因沒有再次基因檢測確定耐藥原因。在充分溝通后，根據(jù)指南建議，決定換用第二代ALK抑制劑阿來替尼，幸運(yùn)的是，患者癥狀立即緩解，腫瘤大小顯著減小，CEA水平很快就降低至15.95ng/mL（見圖1B）。這一系列顯著的治療效果充分表明，TTC7A-ALK仍然是患者腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
鑒于阿來替尼良好的治療效果，患者得以繼續(xù)接受該藥物治療。在后續(xù)的日子里，患者的病情始終保持穩(wěn)定狀態(tài)，患者第二次無進(jìn)展生存期（PFS）已經(jīng)順利超過31個(gè)月。
患者的臨床診斷結(jié)果。（A）治療前后的放射學(xué)特征。上圖：2019年10月基線時(shí)進(jìn)行的CT掃描顯示，右上肺門區(qū)域有原發(fā)性肺部病變，同時(shí)轉(zhuǎn)移到縱隔淋巴結(jié)、同側(cè)肺、肝、胰頭、腎和右肋骨。下圖：克唑替尼治療期間的部分反應(yīng)（PR）評估顯示，2020年5月肺部病變明顯縮小，轉(zhuǎn)移灶消除。（B）患者從診斷到克唑替尼治療期間癌胚抗原（CEA）水平的變化。
自2020年以來，僅不到5年時(shí)間內(nèi)，全球范圍內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過50個(gè)ALK融合新伴侶，并且全部都是通過NGS方法發(fā)現(xiàn)，大部分患者都從ALK靶向藥物中獲益。提示NGS可以非常高效地檢出未知的融合伴侶，并提供斷裂位點(diǎn)信息，為患者提供最佳的臨床治療決策。
黃 美 金
中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院 腫瘤科 主治醫(yī)師
云南省醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì) 常委
云南省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委會(huì) 委員
四川省西部放射治療協(xié)會(huì) 委員
允英肺癌NGS-16基因靶向套餐基于二代測序平臺和自主研發(fā)的高效率雜交捕獲技術(shù)AllNGS開發(fā)的高通量測序Panel。根據(jù)FDA/NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥、最新版NCCN指南，以及臨床用藥相關(guān)文獻(xiàn)研究，一次檢測靶向用藥明確相關(guān)16個(gè)基因的外顯子和部分內(nèi)含子區(qū)域，覆蓋點(diǎn)突變、插入/缺失、融合和拷貝數(shù)變異四種變異類型。
允英自主研發(fā)的NGS雜交捕獲探針，通過延長探針長度，專門覆蓋常規(guī)合成探針無法檢測的融合區(qū)域，從而顯著提升了允英NGS檢測產(chǎn)品融合檢出率。允英肺癌NGS-16基因靶向套餐具備高靈敏度和特異性，能夠精確確定基因融合的斷點(diǎn)和融合伴侶，識別已知和未知的基因融合。在難以獲取組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)樣本或樣本量不足時(shí)，還可通過從血液等液體活檢樣本中提取ctDNA進(jìn)行測序。
適用樣本：
腫瘤組織、血液、胸水、氣管鏡灌洗液
參考文獻(xiàn)：
Meijin Huang, Xiangqing Zhu, et al.TTC7A-ALK, a novel ALK fusion variant identified in a patient with metastatic lung adenocarcinoma, exhibits excellent response to crizotinib,Translational Oncology,Volume 54,2025,102345,ISSN 1936-5233,doi.org/10.1016/j.tranon.2025.102345.
注：本文內(nèi)容不構(gòu)成最終臨床建議，請以臨床醫(yī)生診療建議為準(zhǔn)。
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YUNYING
允英醫(yī)療以長三角區(qū)域?yàn)橹行?，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運(yùn)用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過近百項(xiàng)由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織的室間質(zhì)評。檢驗(yàn)?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)認(rèn)證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證、獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計(jì)為近三十萬例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時(shí)允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅(jiān)守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。
