導(dǎo)讀

胸腺腫瘤是一類(lèi)比較少見(jiàn)的腫瘤，好發(fā)于胸腔的前上縱隔?；陧樸K的化療方案是晚期TET患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是對(duì)于鉑類(lèi)化療進(jìn)展的患者，后續(xù)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。近年來(lái)，靶向治療和免疫治療在各類(lèi)腫瘤領(lǐng)域如火如荼地開(kāi)展，并獲得了令人驚喜的效果。而胸腺腫瘤由于缺乏分子突變信息從而導(dǎo)致了靶向免疫治療研究進(jìn)展緩慢。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 胸外團(tuán)隊(duì)多位專家與允英合作，利用允英NGS Panel 315對(duì)55例胸膜上皮腫瘤樣本進(jìn)行了基因檢測(cè)，分析了胸腺腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷（TMB），微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）及全面的分子特征，為該癌種的免疫及靶向治療提供啟示。相關(guān)研究成果在CANCER LETTERS（IF=6.508）上發(fā)表。

本研究共納入55例胸腺腫瘤患者，其中包括50例胸腺瘤患者和5例胸腺癌患者；該55位患者均接受了允英NGS Panel 315檢測(cè)，同時(shí)對(duì)TMB和MSI進(jìn)行了檢測(cè)。

結(jié)果顯示該55名胸腺腫瘤患者基因突變主要集中在SNV和indel；在腫瘤相關(guān)的12條核心通路中的大多數(shù)基因存在著變異可能，其中有4個(gè)基因（ARID1A、KMT2C、TGFBR2和MAP3K1）插入缺失的頻率在90%以上。TGFBR2、KMT2C、PRKDC、ATR、CHD2、SDHA、KDM5A、CHEK1、MSH6和POLE等幾十個(gè)基因在不同的熱點(diǎn)位點(diǎn)具有不同頻率的變異。

其中在50位胸腺瘤患者中，APC通路中5個(gè)發(fā)生頻率最高的SNV突變基因?yàn)?/span>EP300（48％），APC（46％），CTNNB1（42％），GNAS（34％）和CDH1（26％）。該5個(gè)基因在患者33、34、35、44、13、47、56、20和28中同時(shí)發(fā)生突變。另外在5位胸腺癌患者中，APC通路中發(fā)生頻率最高的基因?yàn)?/span>APC(60%), AXIN1(60%)以及EP300(60%)。

另外，在周期凋亡通路，染色質(zhì)修飾通路，HH通路及DNA損傷控制通路、MAPK通路、TGF-β等通路中，胸腺癌與胸腺瘤均顯示其分子突變信息的差異性。對(duì)于KIT基因，在16名（32％）胸腺瘤患者和1名（20％）胸腺癌患者中檢測(cè)到了突變。

同時(shí)我們也對(duì)這55位患者的TMB及MSI做了檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)胸膜上皮腫瘤不同亞型之間TMB的巨大差異：A型具有最高的TMB;AB型具有最低的TMB，而B(niǎo)1、B1B2、B2、B3以及胸腺癌C型的TMB接近。而MSI的結(jié)果則和TMB相反：A型MSI-H比例最低；B3、B1和AB型MSI-H比例最高，B2和B1B2的MSI-H比例接近。同時(shí)我們對(duì)比了TMB值與MSH6，MLH1，MSH2基因的SNV以及MSH6基因移碼突變，發(fā)現(xiàn)有23.6% TMB高的患者同樣存在MSH6 SNV突變，而在TMB低的患者中則有67.3%的患者未檢測(cè)到MSH6 SNV突變。

近年來(lái)，人們努力確定胸腺腫瘤的致癌分子機(jī)制，預(yù)期為指導(dǎo)預(yù)后和臨床治療提供新方法。本研究通過(guò)NGS Panel 315對(duì)胸腺腫瘤相關(guān)基因的分析，發(fā)現(xiàn)核心通路中存在著高頻變異基因，其可能成為胸腺腫瘤治療的新靶點(diǎn)：在胸腺腫瘤中最常見(jiàn)的是KMT2C突變（包括SNV和移碼插入/缺失），在之后的臨床治療中，可能可以嘗試使用KMT2抑制劑來(lái)進(jìn)行治療。同時(shí)，MSH6的單核苷酸變異與腫瘤突變負(fù)荷的強(qiáng)相關(guān)性可以為胸腺腫瘤的免疫治療的進(jìn)一步研究提供啟示。